da Tempo Medico

MUCCA PAZZA

Un cavallo di Troia per il prione

e vie di infezione del prione sono molto sofisticate e terribilmente efficienti" avverte Adriano Aguzzi, direttore dell’Istituto di neuropatologia dell’Università di Zurigo, "e continuiamo a scoprirne di nuove".

Che i nodi linfatici siano coinvolti nella replicazione e diffusione nell’organismo dei prioni, gli agenti infettivi responsabili del morbo della mucca pazza (BSE) e delle altre encefalopatie spongiformi nell’uomo e in altri animali, è cosa conosciuta da diversi anni. I risultati pubblicati nell’ultimo numero di Nature Medicine hanno però raffinato non poco le conoscenze sui meccanismi di questa patogenesi. Due gruppi di ricercatori, l’uno a Zurigo e l’altro a Edimburgo, rispettivamente coordinati da Adriano Aguzzi e da Mark Pepys e i cui risultati vengono pubblicati fianco a fianco, hanno studiato che cosa succede nelle cellule follicolari dendritiche - cellule del sistema linfatico che si trovano tipicamente nella milza - quando all’interno dell’organismo penetra un prione, portatore dell’encefalopatia spongiforme. Per quanto differenti per metodi e ampiezza, i due studi confermano che il sistema del complemento favorisce la moltiplicazione e la diffusione, nel sistema nervoso centrale, dei prioni infettanti che causeranno lo sviluppo del morbo. Tutte le proteine del sistema del complemento, tradizionalmente incaricate di proteggere la cellula da aggressioni batteriche, diventerebbero infatti un cavallo di Troia per i prioni.

Queste proteine, infatti, si combinano con gli agenti infettivi e li conducono sui recettori delle cellule follicolari dendritiche, incaticate di distruggerli. In queste cellule è però presente la forma della proteina prionica non patologica, che si trova naturalmente in tutti i mammiferi. Interagendo con essa, il prione infettivo induce un cambiamento nella struttura tridimensionale della proteina sana, che la trasforma in patogena. Grazie a questo processo, la carica infettiva aumenta. Una volta moltiplicatisi, i prioni potranno utilizzare il nervo splancnico per diffondersi nel sistema nervoso periferico e arrivare al midollo spinale e infine al cervello. Qui il prione genera i danni al tessuto nervoso, che si manifestano con i sintomi tipici delle encefalopatie spongiformi.

Per evidenziare il ruolo delle proteine del complemento nel trasporto dei prioni verso i tessuti linfatici sia gli scozzesi sia gli svizzeri hanno iniettato prioni patogeni in topi normali e in alcuni topi knock-out, in cui le modifiche genetiche impedivano la produzione di specifiche proteine del complemento. Gli scozzesi hanno anche somministrato agli animali piccole dosi di veleno di cobra, che ha la capacità di inibire uno dei fattori del complemento. "Tutti i topi in cui il sistema del complemento era inibito, completamente o anche solo parzialmente, hanno mostrato tempi di accumulo del prione nella milza molto più lunghi rispetto ai controlli, anche se la protezione resta temporanea" spiega Adriano Aguzzi. Il ruolo del sistema del complemento sembra infatti rilevante solo quando la malattia è indotta con dosi infettanti piuttosto basse. Per questi motivi, è difficile valutare se farmaci che agiscono sul complemento potranno essere utilizzati per scopi terapeutici nelle encefalopatie spongiformi, e in particolare nella variante della sindrome di Creutzfeldt-Jakob, che è la forma umana della BSE. Perché questi farmaci possano essere utili, infatti, l’infezione dovrebbe essere scoperta molto presto, quando il prione non ha ancora avuto la possibilità di riprodursi in modo massiccio. Ma vista la lunghissima fase asintomatica della malattia nell’uomo, una terapia di questo tipo sembra, al momento, poco praticabile. "Un’infezione da prioni rilevata precocemente, come può succedere per esempio nel personale di laboratorio che lavora con materiali la cui pericolosità è conosciuta, può invece essere combattuta efficacemente assumendo forti dosaggi di linfotossina per stroncare immediatamente la moltiplicazione del prione" osserva Aguzzi.

Per i ricercatori, a livello zootecnico la misura più efficace sembra invece la produzione di vacche o pecore knock-out, prive dei geni responsabili della produzione delle proteine prioniche normali, che quindi non potrebbero essere convertite in proteine infettive. L’introduzione di animali modificati geneticamente negli allevamenti potrebbe però essere osteggiata da chi non vede di buon occhio l’impiego delle biotecnologie nel settore alimentare.

Un’applicazione pratica alle scoperte sul ruolo del complemento nelle malattie da prioni sembra quindi piuttosto lontana, ma "il valore essenzialmente teorico di questi studi non toglie nulla alla loro importanza" osserva Marc Pepys; queste ricerche aprono infatti la strada a studi genetici che permettano di individuare le suscettibilità individuali alle malattie da prioni, che potranno essere identificate sulla base della struttura delle proteine del complemento. "La questione della BSE rischia di colpire milioni di persone, e questo tipo di applicazione potrebbe avere ricadute pratiche enormi ed immediate" conclude Marc Pepys. Le dimensioni reali del rischio rimangono tuttavia da chiarire, ma alcuni paesi, Gran Bretagna in testa, hanno avviato valutazioni sul campo. La Svizzera, ben attenta alla reputazione delle sue vacche, ha affidato all’Istituto di neuropatologia di Zurigo uno screening su un campione di 15.000 cittadini volto a rilevare la reale diffusione di infezioni da prioni provenienti dal consumo di carne bovina.

Guido Romeo