da Occhio Clinico

ATEROSCLEROSI

Le molte facce delle statine

egli ultimi vent'anni sono state acquisite conoscenze di rilievo sulla prevenzione cardiovascolare. Si è arrivati a riconoscere l'esistenza, senza soglia minima, di un legame tra la riduzione del colesterolo circolante e quello del rischio coronarico assoluto (del 2 per cento ogni mg / dL); a definire che, a parità d'età e di livelli lipidici nel sangue, la mortalità coronarica a dieci anni è nettamente superiore nei diabetici che nei non diabetici; a precisare l'importanza, più che del colesterolo totale, della quota LDL che innesca, accresce e destabilizza la placca aterosclerotica sulle pareti vasali, e della quota HDL che invece rimuove il colesterolo dal circolo verso il magazzino epatico e frena l'ossidazione delle LDL e la chemiotassi leucocitaria nell'endotelio. La produzione di questi risultati teorici è il frutto di un percorso utilizzato per testare l'efficacia e il meccanismo d'azione di una nuova classe di farmaci: gli inibitori dell'HMG CoA reduttasi, enzima che catalizza, negli epatociti, la trasformazione dell'idrossi metil glutaril coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Queste molecole, comunemente chiamate statine, sono in grado di ridurre gli eventi patologici già dopo il primo anno di terapia, non solo perché abbassano il tasso di LDL (la diminuita concentrazione epatica di colesterolo attiva l'espressione dei recettori delle lipoproteine a bassa densità che vengono così richiamate dal circolo) e incrementano l'HDL, ma anche perché modificano gli ateromi già presenti, rendendoli più fibrosi e quindi più resistenti alla rottura e meno trombogenici.

L'importante è l'integrità della placca

In contrasto con la precedente teoria, secondo cui era l'accrescersi della placca aterosclerotica sull'intima a produrre ischemia, ora si sa che il vaso si rimodella: la parete si estroflette affinché il lume si mantenga il più possibile libero ed entro certi limiti una riduzione del flusso si verifica solo in condizioni di aumentata richiesta. Il pericolo non sta perciò tanto nell'aumento di volume, quanto nella destabilizzazione della placca, che si frammenta, liberando sostanze trombogeniche. La placca instabile (la cui evoluzione sfavorevole è più probabile in soggetti giovani) è spesso piccola, ma con un nucleo ricco di monociti che hanno conglobato le molecole di LDL ossidate (cellule schiumose) e da cellule infiammatorie che rilasciano una metalloproteinasi (MMP-9) che distrugge la matrice proteica della capsula fibrosa, rendendola più suscettibile alla rottura. Se, in realtà, è ormai stabilito che gli inibitori del HMG CoA riducono del 30 per cento il rischio relativo di eventi coronarici maggiori, la comprensione della modalità del beneficio è ancora in via di precisazione; accanto alla teoria causale, secondo la quale l'azione di abbassamento dei lipidi è determinante, esiste una teoria non causale, che individua il meccanismo protettivo soprattutto nei cosiddetti effetti pleiotropici delle statine. Quest'ultimo punto di vista, attualmente accreditato dalle ricerche internazionali, sposta le indicazioni di questa famiglia di farmaci da agenti ipolipemizzanti ad agenti anti aterosclerotici. E' noto che, a livello dell'endotelio, l'ipercolesterolemia riduce la produzione di ossido nitrico (NO) e ne aumenta la degradazione; tuttavia, sia simvastatina sia pravastatina hanno dimostrato di incrementare l'NO endoteliale (in modelli sperimentali) e di proteggere dagli eventi ischemici (in osservazioni cliniche) con un meccanismo che non è associato al grado di abbassamento di LDL. Tra l'altro, le statine ridurrebbero la produzione del MMP-9.

Se il colesterolo si allea con la PCR

Il rischio di incorrere in un evento ischemico cardiaco o cerebrale non è quindi appannaggio solo di chi ha un colesterolo alto; la consapevolezza di questo dato ha di recente risvegliato l'interesse dei ricercatori per la proteina C reattiva, un marker infiammatorio la cui aumentata presenza nel siero avrebbe valore prognostico sfavorevole per la coronaropatia (vedi il riquadro in alto in questa pagina). Le statine sono in grado di abbassare i livelli di PCR, facendo ipotizzare che il loro effetto protettivo cardiovascolare si esplichi mediante una soppressione dell'infiammazione. Dal punto di vista pratico, se il numero di pazienti da trattare (NNT) è una misura dell'efficacia di una terapia preventiva (vedi il riquadro in basso in questa pagina), il dosaggio della PCR può essere un criterio aggiuntivo per indirizzare la prescrizione delle statine. D'altra parte, l'incertezza sul meccanismo con cui diminuiscono la proteina C reattiva, pone qualche interrogativo sulla pertinenza di un'estensione del loro utilizzo. Le ipotesi prospettate sono due: secondo la prima, la risposta di fase acuta dell'infiammazione arteriosa sarebbe innescata dal deposito nella placca di LDL ossidate; per la seconda ipotesi, invece, altri stimoli renderebbero cronica la risposta di fase acuta contribuendo all'aterogenesi in persone predisposte o iperlipidemiche. Tali stimoli sarebbero identificabili nel fumo, in ripetute infezioni mucose (come bronchiti, gastriti, periodontiti), nell'invecchiamento stesso (con l'accumulo di stress ossidativo), nella menopausa (col calo degli estrogeni che mediano la produzione di NO), nell'obesità, nei prodotti di glicazione del diabete, nell'alta concentrazione plasmatica di omocisteina. Le due ipotesi possono non escludersi reciprocamente; tuttavia, se il modo di agire prevalente fosse il primo, una terapia con statine anche ad alte dosi non interferirebbe con i meccanismi reattivi alle infezioni e adattativi allo stress; se invece le statine inibissero direttamente la risposta infiammatoria coi suoi effetti benefici, vi sarebbe motivo per limitare il loro impiego. Una prima prova che questo rischio non sussiste viene da un recente confronto tra soggetti in terapia concomitante con statine e soggetti non trattati con questi farmaci, in termini di mortalità ospedaliera in corso di batteriemia (3 per cento contro 20 per cento).

La lista delle indicazioni si potrebbe allungare

Grazie ai loro effetti pleiotropici, le statine si sono dimostrate efficaci anche nella prevenzione del diabete mellito, dell'osteoporosi, dell'Alzheimer e della demenza in generale. Sono poi in grado di inibire la proliferazione di linfociti e altre cellule mononucleate del sangue, tanto da essere ora allo studio per un possibile impiego nella terapia delle leucemie. Le proprietà antireattive della pravastatina, infine, fanno sì che essa riduca l'incidenza di rigetto nei trapiantati di cuore e di rene. Il comportamento da immunomodulatori di questi farmaci, attraverso l'inibizione dell'espressione di complessi di istocompatibilità o di proteine legate alla funzione linfocitaria e chiamate integrine, è ancora oggetto di molte ricerche. Desta interesse anche l'associazione notata tra impiego di statine e diminuzione del rischio di degenerazione maculare senile, che nel mondo occidentale è la prima causa di cecità: potrebbero prevenire l'accumulo di depositi lipidici nella membrana di Brunch, il danno ossidativo sulla retina o l'apoptosi delle cellule endoteliale, preservando la vascolarizzazione della macula.

Simonetta Pagliani

Meglio guardare il rovescio della medaglia

La via epatica di degradazione delle statine può indurre un rialzo delle transaminasi, specie se vi è concomitante abuso di alcol. Nell'uno per cento dei pazienti trattati con statine, il valore delle transaminasi può essere fino a tre volte quello normale; in tal caso il farmaco va interrotto e in genere gli enzimi si normalizzano. Quando una statina non subisce il metabolismo di primo passaggio epatico, si concentra nel sangue e determina più facilmente una miopatia, l'effetto avverso più grave, caratterizzata da dolore o debolezza associati a livelli di creatin chinasi (CK) dieci volte superiori alla norma. In monoterapia l'incidenza di miopatia è di un paziente su 1.000 e la sua sospensione consente la restitutio ad integrum; se la miopatia non viene riconosciuta e il farmaco viene continuato, si può arrivare alla rabdomiolisi e all'insufficienza renale. Le transaminasi andrebbero misurate prima di intraprendere il trattamento e controllate periodicamente. Potrebbe essere utile anche il dosaggio iniziale di CK, ma non il suo successivo monitoraggio, poiché la miopatia grave si instaura improvvisamente.

Solo spia o anche rea?

La proteina C reattiva è presente in tracce nei soggetti sani (1 mg / L di concentrazione media), ma nella fase acuta delle infiammazioni o delle infezioni può superare i 400 mg / L. Gli attuali metodi di rilevazione quantitativa sono molto sensibili; si è visto che, in una popolazione asintomatica, le concentrazioni al terzo superiore della distribuzione delle medie (2,4 mg / L) segnalavano un rischio di futuro evento coronarico doppio rispetto a quelle del terzo più basso (1,0 mg / L), anche dopo aggiustamento per i fattori noti per aumentare la PCR (fumo di sigaretta, sovrappeso). Il tessuto adiposo è una riserva di interleuchina 6, il principale mediatore per la produzione di PCR, quindi l'aumento di questa proteina segnalerebbe uno stato infiammatorio pre aterosclerotico. E' però anche riconosciuto il ruolo della PCR nell'estensione del danno da infarto miocardico, via attivazione del complemento e induzione di rilascio di fattore tessutale pro coagulante (trombogenico) da parte dei macrofagi: la PCR, nell'assolvere i compiti cui è deputata contro le infezioni, sarebbe quindi anche un elemento di peggioramento del rischio cardiovascolare.

Il gioco vale la candela

Secondo stime prodotte dal Gruppo di studio per le malattie dismetaboliche e l'arteriosclerosi (che coordina l'attività di 40 centri nazionali), le statine vanno prescritte a tutti coloro che hanno un rischio globale di malattia coronarica superiore al 20 per cento in dieci anni, calcolato con gli algoritmi messi a disposizione dal Ministero della salute (vedi anche la rubrica "Discussione", a pagina 5, di questo numero di Occhio Clinico). In cinque anni di terapia, tali farmaci indurrebbero una riduzione del rischio relativo del 30 per cento e del rischio assoluto del 3,3 per cento circa; il numero di individui da trattare per cinque anni per evitare un evento (NNT) è quindi pari a 30. Per quanto riguarda la prevenzione secondaria, si segnala la possibilità che nel post infarto vengano giudicati normocolesterolemici pazienti che lo sono solo transitoriamente a causa delle modificazioni lipoproteiche indotte dall'evento ischemico; la cura con statine iniziata già in ospedale ridurrebbe invece la mortalità per successivo attacco cardiaco di un quarto

Una non è pari a un'altra

Le molecole appartenenti alla classe delle statine e attualmente commercializzate in Italia, non sono uguali tra loro: pravastatina e simvastatina derivano dalla fermentazione di funghi, mentre fluvastatina e atorvastatina sono interamente sintetiche. Simvastatina e atorvastatina utilizzano, per il metabolismo e la biotrasformazione, il citocromo P 450 (CYP 3°4), fluvastatina impiega un altro citocromo e pravastatina viene metabolizzata mediante sulfatazione e non attraverso il sistema citocromo. La competizione per quest'ultimo spiega le possibili interazioni farmacologiche di alcune statine con altre molecole quali antimicotici, macrolidi, ciclosporina o (come ormai tutti hanno appreso dai mass media) gemfibrozil.